Mario Venzago dirigierte die bedeutendsten Orchester weltweit, u. a. die Berliner Philharmoniker, das Gewandhausorchester Leipzig, die Orchester von Philadelphia und Boston, das London Philharmonic Orchestra, das Orchestre Philharmonique de Radio France, das Orchestra Filarmonica della Scala und das NHK Symphony Orchestra. Dabei konzertierte er mit international berühmten Solist:innen und arbeitet bei Opernproduktionen mit Regisseur:innen wie Ruth Berghaus, Peter Konwitschny oder Hans Neuenfels.
Mehrere seiner CD-Einspielungen wurden mit internationalen Preisen ausgezeichnet, bsw. dem Grand Prix du Disque, dem Diapason d´Or und dem Prix Edison. Die Einspielungen der Opern Venus und Penthesilea sowie die Aufnahme aller Chorwerke von Othmar Schoeck mit dem MDR Chor und Sinfonieorchester fanden große internationale Anerkennung; so auch der ihm folgende Film Mein Bruder der Dirigent von Alberto Venzago. Gesamtaufnahmen aller Bruckner-Sinfonien sowie der Serenaden und Sinfonien von Johannes Brahms haben seinen Ruf als herausragender Interpret ebenso gefestigt wie die Einspielung der von ihm selbst vollendeten Unvollendeten von Franz Schubert mit dem Kammerorchester Basel.
Neben seiner Tätigkeit als Dirigent widmet sich Mario Venzago vermehrt seiner Leidenschaft zu komponieren. 2021 brachte er mit Soyoung Yoon und dem Berner Symphonieorchester sein Violinkonzert zur Uraufführung. Derzeit sind verschiedene Werke, u. a. zwei Opern, bei Universal Edition in Verlagsvorbereitung. Ebenfalls ist die Uraufführung seines Klavierkonzertes und kürzerer Orchesterwerke in Planung.
Beim Niedersächsischen Staatsorchester ist Mario Venzago ein gern gesehener, wiederkehrender Gast am Dirigentenpult, zuletzt im März 2023.